格列衛是瑞士諾華公司研發的用于治療慢性髓性白血病的重磅藥品，【1】其活性成份為“甲磺酸伊馬替尼”（ S T I 5 7 1 ）。對該化合物，諾華公司早在1 9 9 3年就在我國提出了發明專利申請，并于1 9 9 9年獲得授權，【2】直至2013年專利期限屆滿而失效。而在治療白血病之外，諾華公司還發現甲磺酸伊馬替尼（S T I 5 7 1 ）可用于治療胃腸基質腫瘤（G I S T），故又提出一項制藥用途專利申請，請求保護S T I571在制備用于治療G I S T的藥物組合物中的用途。

       在獲得上述制藥用途專利（ 以下稱涉案專利）后，諾華公司對江蘇豪森藥業集團有限公司（簡稱豪森公司）發起了侵權訴訟，豪森公司則以請求宣告涉案專利無效的方式作為反擊。經過國家知識產權局專利復審委員會（簡稱專利復審委）五人合議組的審理，涉案專利因不具備創造性而被宣告無效，該認定也在后續的行政訴訟中得到了一、二審法院的支持。

        該案被評為“ 2 0 1 5 年度專利復審無效十大案例”，無論是專利復審委的認定意見，還是后續一、二審法院的判決論理，乃至各方當事人的訴辯主張，都極具代表性，可以作為研究制藥用途專利確權審查的典型案例。

案情簡介

         涉案專利名稱為“胃腸基質腫瘤的治療”，專利號為0 1 8 1 7 8 9 5 . 2 ，申請日為2 0 0 1 年1 0 月2 6 日, 優先權日為2 0 0 0 年1 0 月2 7 日, 授權公告日為2 0 0 6 年9 月2 7日，授權公告時的權利要求為：

       “ 1 . 具有通式I 的4 - ( 4 - 甲基哌嗪- 1 - 基甲基) -N - [ 4 - 甲基- 3 - [ ( 4 - 吡啶- 3 - 基) 嘧啶- 2 - 基氨基]苯基] -苯甲酰胺或它的可藥用鹽在制備用于治療胃腸基質腫瘤的藥物組合物中的用途。”

       上述權利要求中的“ 4 - ( 4 - 甲基哌嗪- 1 - 基甲基) - N - [ 4 - 甲基- 3 - [ (4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺”即為伊馬替尼，其甲磺酸鹽就是甲磺酸伊馬替尼（ S T I 5 7 1 ）。

       2014年9月5日，豪森公司向專利復審委提出無效宣告請求，認為涉案專利不具備新穎性、創造性，主要依據是其提交的證據1，即一篇刊載于《柳葉刀·腫瘤學》2000年10月刊上的綜述性文獻——《軟組織肉瘤的治療:綜述與更新》。該文中有如下內容：“只要有可能，就應該使用臨床試驗中有前景的新藥治療這些患者。這類對初始化療耐藥的肉瘤包括，例如，胃腸基質腫瘤（G I S T）……考慮到傳統的采用細胞毒類化學療法治療軟組織肉瘤的局限性，新的治療途徑應該會受到醫生的歡迎，也會受到患者及其家人的歡迎。幸運的是，研究使人們對這類腫瘤的生物學和病理生理學有了全新的理解，而這可以應用于新的治療策略。一個更有前景的例子是……其它的新療法包括合理的靶點，如組成性激活的c - k i t受體酪氨酸激酶，它表征眾所周知的化療耐藥的胃腸基質腫瘤。在本文寫作之時，一項選擇性酪氨酸激酶抑制劑S T I 5 7 1 針對G I S T的試驗已經剛剛在達納-法伯癌癥研究公司開始（與全球其他的研究中心合作），非常早期的結果看起來令人興奮。”

         此外，豪森公司提交的證據2 、5 、6 ，即三篇在本專利優先權日之前的文獻資料，在一、二審訴訟中也成為了各方爭議的焦點，其中記載了c - k i t 基因突變與G I S T發病之間的關系、S T I571能夠有效抑制c - k i t激酶活性等內容，所涉及的法律問題是本領域技術人員知識和能力的界定。

        在整個案件的審理過程中，證據1是否可以作為現有技術的問題，始終是各方爭辯的焦點，也是涉案專利后續新穎性、創造性審查的基礎，頗具看點。在刊載證據1的《柳葉刀·腫瘤學》期刊上，僅標注“ 2 0 0 0年1 0月刊”，而未載明具體到“日”的公開發行日期。而涉案專利的優先權日為2 0 0 0 年1 0 月2 7 日, 使得在該優先權日之前，證據1是否已經實現了專利法意義上的“公開”，就成為了認定現有技術的關鍵。豪森公司和諾華公司在本案中均提交了大量證據，專利復審委、一審和二審法院均認可證據1可以作為現有技術使用。【3】不過，由于該爭議僅屬于個案事實問題，本文不再展開，而是著重探討以下兩個方面的法律問題。

本領域技術人員的知識和能力

       在專利授權確權審查中，“本領域技術人員”是一類擬制的主體，審查時假定從其所具備的知識和能力出發，對相關技術方案的可專利性進行判斷。本案中，有關本領域技術人員所應具備的知識和能力問題，在無效審查階段并未出現。但諾華公司在提起行政訴訟時主張，“本領域技術人員對G I S T的發病機理和診斷方式知之甚少,認知水平較低”，無法對“采用S T 1 5 7 1 治療G I S T ”產生合理的成功預期。作為回應，專利復審委員會和豪森公司均主張證據2、5 、6 可以佐證本領域技術人員的知識和能力。諾華公司則認為，雖然證據2、5 、6屬于涉案專利優先權日前的現有技術，但并非本領域的普通技術知識，故不屬于本領域技術人員應當知曉的技術知識。這也使得本領域技術人員的知識和能力問題，成為本案無法回避的爭議焦點。

        事實上，對于本領域技術人員所應具備的知識和能力，歷次《審查指南》都有明確規定。相比較而言，《審查指南1 9 9 3 》對本領域技術人員設定的知識和能力水平，【4】要明顯高于之后的《審查指南2006》和《專利審查指南2010》，【5】 因為前者規定本領域技術人員知曉發明所屬技術領域“所有的”現有技術，而后者僅要求知曉所屬技術領域所有的“普通”技術知識，二者之間的差異顯而易見。顯然，1 993年版的規定更有利于無效請求人，因為從更高水平的本領域技術人員角度出發，更容易得出發明創造不具備創造性的結論；對于專利權人而言，則更青睞2006年和2010年版的規定。同時鑒于涉案專利的優先權日為2 0 0 0 年1 0 月2 7 日，故豪森公司主張本案應適用1993年版的規定，諾華公司則主張適用2006年和2010年版的規定。

        一、二審法院最終都采取了2 0 0 6 年和2 0 1 0 年版《審查指南》所規定的標準。二審法院還就此進行了專門論述：“ 我國關于新穎性、創造性的認定標準從未發生改變，在此情況下，對所屬技術領域人員的知識和能力的認定，應當堅持同一標準。假定本領域技術人員知曉發明所屬技術領域所有的現有技術，是不合理的設定，對本領域技術人員設定了過高的知識和能力。就此而言，《審查指南2 0 0 6 》和《專利審查指南2 0 1 0 》中關于所屬技術領域人員的知識和能力的規定更為合理，我國現行專利審查實踐及司法實踐中均執行這一標準，因此，根據《行政訴訟法》第六十三條第三款關于‘人民法院審理行政案件，參照規章’之規定，本院在本案中參照《審查指南2006》和《專利審查指南2010》中的有關規定來確定本領域技術人員的知識和能力。”盡管如此，一、二審法院仍在對本領域技術人員知識和能力的認識上出現了分歧。

       一審法院認為，本領域技術人員是指知曉申請日或優先權日之前發明所屬技術領域所有的普通技術知識,能夠獲知該領域中所有的現有技術,并且具有應用該日期之前的常規實驗手段的能力的人員。證據2、5、6屬于涉案專利的現有技術,其中所披露的信息【6】是本領域技術人員無需付出創造性勞動即可獲得的知識,故已在本領域技術人員的認知范圍之內。

      二審法院不同意一審法院觀點，其認為本領域技術人員的知識和能力分為幾個層次：首先，本領域技術人員知曉申請日或者優先權日之前發明所屬技術領域所有的普通技術知識，即技術常識，亦稱公知常識。其次，本領域技術人員也能夠獲知所屬領域中所有的現有技術。但“ 能夠獲知”只表明本領域技術人員根據技術需求，有能力去獲知相關的技術知識，并不表明其知曉該技術知識。“能夠獲知”與“知曉”是不同的，本領域技術人員知曉的技術知識僅限于現有技術中的普通技術知識，而不包括所有的現有技術。再次，本領域技術人員具有應用申請日或者優先權日之前常規實驗手段的能力，但不具有創造能力。在此基礎上，同時鑒于各方當事人均認可證據2、5 、6不屬于本領域的公知常識性證據，而僅是稍早于涉案專利優先權日的期刊文章，并考慮到醫學、藥學屬于知識更新并不太快的領域，【7】二審法院認為一審法院根據證據2 、5 、6來確定本領域技術人員知識和能力的做法并不妥當。

        進一步分析一、二審判決還可看出，一審判決中的本領域技術人員無疑具有更高的認知水平，因為即便是不屬于本領域普通技術知識的現有技術，只要是無需付出創造性勞動即可獲得（ 例如文獻檢索），那么也可納入到本領域技術人員的“ 認知范圍”。但該標準也容易引發質疑，因為這在一定程度上相當于以“ 能夠獲知”之名，將所謂的佐證本領域技術人員知識和能力的證據（ 即證據2 、5 、6 ），實質上作為了與最接近現有技術相結合并用以評價創造性的現有技術（ 即證據1 + 證據2 、5 、6 ），而這并非是無效請求人所主張的現有技術結合方式。此外，該標準還可能導致本領域技術人員的知識和能力因為個案證據的不同而出現高低波動。因此就總體而言，二審法院的標準更加合理，本領域技術人員所“ 知曉”的應當僅是本領域的普通技術知識。至于其“能夠獲知”相關技術的能力，應理解為本領域技術人員在需要對現有技術做出改進時，具有檢索其他現有技術并將其與需要改進的現有技術進行“ 結合”的能力。依此標準，“ 能夠獲知”的內容顯然不屬于本領域技術人員所知曉的范疇。

制藥用途專利的新穎性和創造性

       涉案專利系保護S T I571在制備用于治療G I S T 的藥物組合物中的用途，此種對制藥用途的保護也是醫藥專利領域的重大特色之一。

（一）如何保護物質的醫藥用途？

        涉案專利權利要求的內容可以抽象概括為“化合物X在制備用于治療Y疾病的藥物中的用途”，這是典型的“瑞士型權利要求”( S w i s s - t y p e c l a i m )的撰寫方式，因其最早出現于瑞士工業產權局而得名。

        之所以要撰寫成“ 瑞士型權利要求”，是由于包括我國在內的世界絕大多數國家對疾病的治療方法并不提供專利保護，故對實質上為藥物用于治療某疾病的發明創造，在尋求專利保護時就需在權利要求撰寫方式上作適當變通。至于接受此種變通的原因，最高人民法院曾在判決中進行過闡釋：“為了保護發明人對于現有技術的創新性貢獻, 實現專利法保護創新、鼓勵發明創造的立法宗旨…… 允許將那些發明實質在于藥物新用途的發明創造, 撰寫成制藥方法類型的權利要求來獲得專利權……其實質上是針對物質的醫藥用途發明創造所做的特別規定,通過給醫藥用途發明創造提供必要的保護空間和制度激勵,平衡社會公眾與權利人的利益。”【8】

（二）新穎性：如何理解“治療Y疾病”特征？

        如果進一步細分，“ 瑞士型權利要求”包括三個特征：（ 1 ）化合物X ；（ 2 ）化合物X制備成藥物；（ 3 ）治療Y 疾病。本案中，對于如何理解“ 治療Y 疾病”（本案中即為治療G I S T ）的特征，各方產生了分歧，因為這直接關乎權利要求1相對于證據1是否具備新穎性。

       從前述證據1公開的內容可知，全球范圍內已經開展S T I 5 7 1 針對G I ST的試驗，并取得了令人興奮的早期結果。但需注意的是，證據1 中并未明確指出上述試驗為臨床試驗，進而也無法得出臨床試驗已獲得肯定結果的結論。

        豪森公司主張，“治療G I S T”應理解為在體外細胞實驗、或動物模型實驗、或臨床實驗中具有抑制/治療GI ST的效果，因為專利法意義上的制藥用途不同于C F D A的藥品評審，臨床試驗結果的確認不是必須的，只要做到體外細胞實驗或動物模型實驗驗證藥效即可，因此證據1 足以破壞涉案專利的新穎性。諾華公司則主張，該特征應理解為“臨床上有效或成功治療胃腸基質腫瘤患者”，由于證據1 沒有給出臨床有效的明確結論，故涉案專利相對于證據1具備新穎性。

        專利復審委經審查認為，“治療G I S T”應當理解為“有效治療胃腸基質腫瘤患者”，否則對化合物的醫藥用途進行專利保護沒有意義。即使是在說明書未記載臨床試驗情況的情形下，“治療Y疾病”也不應被解釋為“關于Y疾病的體外細胞實驗有效”或“關于Y 疾病的動物模型試驗有效”。本案中，由于證據1并未明確或隱含公開所進行的是臨床實驗，也未反映出S T I 5 7 1能夠有效治療G I S T的明確結論，因此權利要求1相對于證據1具備新穎性。雖然雙方當事人對該認定均無異議，使得后續的行政訴訟也未涉及，但專利復審委對“治療Y疾病”這一特征作出的認定仍然具有指引意義，筆者亦表認同。

（三）創造性：如何理解醫藥領域的改進動機？

        鑒于醫藥領域較為特殊的實驗屬性和難以預期性，并具體在制藥用途發明創造的情形，現有技術如果僅有空泛的或斷言式的結論，即使這可能會使本領域技術人員考慮嘗試用“ 化合物X ”來“ 治療Y 疾病”，也不宜僅據此即認定本領域技術人員會產生對現有技術進行改進的動機，原因就在于前述醫藥領域的難以預期性。但如果現有技術中存在充分的技術信息，為改進現有技術指明了方向，并能使本領域技術人員對該種改進形成“成功預期”，那么此時就可以認為現有技術已經給出了足夠的教導和啟示，本領域技術人員因此也有動機對現有技術做出改進。

       諾華公司主張，抗腫瘤藥物研發具有高度的不確定性，證據1 沒有給出臨床試驗成功的數據，而僅是“非常早期的結果看起來令人興奮”的泛泛表述，無法使本領域技術人員對“采用ST I571治療G I S T”具有合理的成功預期，也不會產生“專利法意義上的動機”。

        一審法院認為，首先，證據1 已載明傳統的細胞毒類化學療法對G I S T類的軟組織肉瘤治療效果不佳,因此只要在臨床試驗中具有一定應用前景的新的治療途徑出現,本領域技術人員就會有動機去嘗試。其次，本領域技術人員基于在專利申請日前已獲知的信息能夠認識到, c - k i t基因突變是G I S T發病的重要原因, 因此抑制c - k i t基因突變屬于新的治療途徑。再次，“ 令人興奮”的表述會使本領域技術人員產生足夠的動機,促使其將S T I 5 7 1 用于G I S T治療并具有合理的成功預期。另外，正是由于腫瘤藥物研發的復雜性, 才會使本領域技術人員對一些積極信息產生更多關注,并據此進行有益的嘗試。因此，雖然證據1未明確公開具體的實驗類型和實驗數據, 但結合本領域技術人員的認知能力和證據1中的描述,本領域技術人員無需付出創造性勞動即能得到涉案專利的技術方案。

         二審法院的思路與一審法院大致相同，但由于二審法院對本領域技術人員知識和能力的界定不同于一審法院，故在“成功預期”的論述上稍有不同。具體而言，一審法院借助本領域技術人員從證據2、5 、6 中所能獲知的信息，將證據1中“S T I 5 7 1 治療G I S T”的內容，從病理機制層面進行了闡釋和完善，從而論證了為什么會形成“ 合理的成功預期”。二審法院由于不認可本領域技術人員具有上述認知，因此仍然是從證據1本身出發，認為“證據1的作者推測組成性激活的c - k i t 受體酪氨酸激酶是合理的靶點，這條治療途徑屬于新的治療途徑，加之實驗范圍已經擴大到與全球其他的研究中心合作，以及作者對于‘非常早期的結果看起來令人興奮’的記載，本領域技術人員得到的信息是采用S T I 5 7 1 治療G I S T是具有合理的成功預期的”。可以看出，盡管最終得到了相同的結論，但由于缺乏病理機制等方面的內容支持，二審法院更多是結合其他方面積極信息對本領域技術人員的教導和啟示，來論證為什么會形成“合理的成功預期”，這也是一、二審法院在論述邏輯上的差異所在。還需注意的是，對于“成功預期”的程度，二審法院進一步明確指出，“創造性判斷中只需要對成功具有合理的預期即可，并不需要絕對的成功預期”，這也正是專利創造性審查與注重安全性、有效性的藥品審批的不同之處。【9】

        本期涉及的是專利行政案件，下期將介紹一起專利侵權民事案件。


注釋：

1 電影《我不是藥神》中“格列寧”的原型就是格列衛。

2 諾華公司甲磺酸伊馬替尼化合物專利的專利號為93103566.X。

3 具體可參見國家知識產權局專利復審委員會第27371號無效宣告請求審查決定書、北京知識產權法院(2016)京73行初985號行政判決書、北京市高級人民法院(2017)京行終2871號行政判決書。

4 《審查指南1993年》規定：“所屬技術領域的技術人員與審查員不同，他是一種假想的人，他知曉發明所屬技術領域所有的現有技術，具有該技術領域中普通技術人員所具有的一般知識和能力，他的知識水平隨著時間的不同而不同。”

5 《審查指南2006》、《專利審查指南2010》規定：“所屬技術領域的人員，也可稱為本領域的技術人員，是指一種假設的‘人’，假定他知曉申請日或者優先權日之前發明所屬技術領域所有的普通技術知識，能夠獲知該領域中所有的現有技術，并且具有應用該日期之前常規實驗手段的能力，但他不具有創造能力。”

6 即前文所述c-kit基因突變與GIST發病之間的關系、STI571能夠有效抑制c-kit激酶活性等內容。

7 對于二審法院“醫學、藥學屬于知識更新并不太快的領域”的認定，筆者持保留意見。

8 參見最高人民法院(2012)知行字第75號行政判決書。

9 《藥品注冊管理辦法》第三條規定：“藥品注冊，是指國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。”最高人民法院在(2014)知行字第67號行政裁定書中也曾明確指出：“雖然證據2公開的是Ⅰ期臨床試驗，但在證據2公開的基礎上，本領域技術人員容易想到可以以1.0mg劑量來治療乙肝病毒感染。被訴決定認為證據2無法確定1.0mg劑量是能夠有效治療乙肝病毒感染的劑量，進而認定非顯而易見不妥。雖然I期臨床研究是用于評價安全性，在閱讀了證據2之后，本領域技術人員不知道1.0mg劑量對于治療是否有效，但并不意味著證據2沒有給出相應的技術啟示。”